Couplage excitation-transcription – L’explication des effets de l’entraînement sur la biogenèse mitochondriale ?
La biogenèse mitochondriale est l’adaptation physiologique la plus importante de l’entrainement.
Pendant un entrainement, différentes modifications ont lieu au sein de la cellule, telles que le rapport AMP/ATP, les flux de calcium (Ca2+) cytosolique, la concentration en lactate, le niveau de pression tissulaire en O2, la tension mécanique et la quantité d’espèces réactives de l’oxygène. Ces perturbations de l’homéostasie cellulaire sont détectées par des senseurs métaboliques (kinases) qui traduisent ces variations et activent des facteurs de transcription, des protéines, qui permettent d’initier la transcription en se fixant sur les séquences d’ADN régulatrices des gènes à transcrire.
On appelle ce mécanisme le couplage excitation-transcription. Il assure la continuité entre les évènements bioénergétiques et mécaniques consécutifs à l’exercice et l’expression génique. Cette cascade de réactions moléculaires est donc ce qui régulent à long terme les adaptations physiologiques.
Cet article explique les différentes étapes de ce mécanisme, c’est à dire les mécanismes sous jacents de la biogenèse mitochondriale
Cet article est le second d’une série de 3 articles sur les mitochondries et la biogenèse mitochondriale.
Le dernier article expliquera les moyens qui existent pour évaluer la biogenèse mitochondriale.
Les senseurs métaboliques (les kinases)
Les kinases sont des enzymes catalysant les réactions de phosphorylation par l’ajout d’un ion phosphate à une molécule cible à partir de l’ATP. La molécule cible, le substrat, peut être une protéine, un lipide, un glucide ou une autre kinase.
Les kinases sont des régulateurs clés du fonctionnement des cellules, elles permettent d’orchestrer l’activité de la quasi-totalité des processus cellulaires. En ajoutant un groupe phosphate (phosphorylation) à des protéines substrats, les kinases sont indispensables pour la communication intercellulaire et les réponses physiologiques à l’exercice. Ce sont les premiers messagers d’une longue cascade de réactions moléculaires.
L’AMPK
En l’état des connaissances actuelles, on recense plusieurs kinases majeures impliquées dans le processus de la biogenèse mitochondriale, à commencer par l’AMPK. Celle-ci est directement activé par la déplétion énergétique, que ce soit la déplétion du glycogène (Rothschild, Jeffrey A et al., 2021) ou la hausse du ratio AMP/ATP (Hardie, D Grahame 2011).
En plus de moduler la transcription de protéines impliquées dans la biogénèse mitochondriale (Hardie 2007), l’AMPK à un rôle de régulateur de l’équilibre énergétique. Étant activée lorsque la disponibilité en ATP diminue, l’AMPK inhibe des processus consommateurs d’ATP (synthèse des lipides, synthèse des protéines, etc.) et stimule des processus producteurs d’ATP (transport du glucose, oxydation des acides gras, etc.) (Hardie, D Grahame 2011).
D’un point de vue de la biogénèse mitochondriale, l’AMPK semble agir en majeure partie par le biais du « second messager », PGC-1α (Fernandez-Marcos et al., 2011). Plusieurs études montrent que l’AMPK agit peu sur l’aspect quantitatif (masse mitochondriale), mais a rôle important sur l’aspect qualitatif (c’est à dire, la fonction mitochondriale) (Jorgensen et al. 2005; Jorgensen et al. 2007; Röckl et al. 2007; Lantier et al. 2014).
D’un point de vue pratique, l’AMPK est activé plutôt par les entraînements de hautes intensités causant la diminution des taux d’ATP et l’augmentation des taux d’AMP ainsi que la déplétion du glycogène (Rothschild, Jeffrey A et al., 2021). Étant donné que l’AMPK agit majoritairement sur la fonction mitochondriale, celle-ci serait donc amélioré par les entraînements de hautes intensités.
Quant à la quantité de glycogène musculaire avant l’exercice, celui-ci n’est pas corrélé à l’activation ultérieure de l’AMPK (Rothschild, Jeffrey A et al., 2021). Ainsi, lorsque l’on envisage de manipuler la disponibilité du glycogène pour réguler à la hausse les adaptations à l’entraînement, il est important de comprendre que ce soit le glycogène de fin d’exercice qui compte, plutôt que le glycogène avant l’exercice. C’est une distinction subtile mais cruciale.
Pour des séances intenses, il n’y aura aucun bénéfice à commencer l’exercice avec peu de glycogène musculaire, au contraire, cela sera même contre productif. Les exigences glycolytiques élevées de l’intensité de l’exercice suffiront pour finir la séance avec peu de glycogène musculaire.
À l’inverse, pour des séances de basse intensité, il y aura probablement peu d’épuisement du glycogène pendant l’exercice. Ainsi, restreindre l’apport en glucides avant cette séance, pour obtenir une réduction du glycogène musculaire après exercice, ne fera probablement pas beaucoup de différence en ce qui concerne l’activation de l’AMPK. Si vous souhaitez stimuler l’APMK avec ce type de séance alors les restrictions en glucides avant l’exercice devront être assez agressive, de sorte que la teneur en glycogène à la fin de l’exercice soit suffisamment faible. C’est le principe des stratégies « sleep-low » (Marquet, Laurie-Anne et al., 2016). On épuise les stocks de glycogène avec une séance intense en soirée, puis on ne consomme pas de glucides jusqu’à une séance à jeun le lendemain matin. Ainsi, les réserves de glycogènes musculaires restent épuisées pendant une longue fenêtre de temps, ce qui optimisera l’activation de l’AMPK. Tandis que, réaliser une séance de basse intensité en ayant mangé « low-carb » la veille, aura probablement peu d’impact sur l’activation de l’AMPK étant donné que les stocks de glycogènes musculaires n’auront pas été épuisés.
Pendant l’exercice, en revanche, vous devez ingérer des glucides, peu importe la séance. Ceux-ci amélioreront vos performances et vous permettront de mieux récupérer (Jeukendrup, 2004), sans compromettre l’activation de l’AMPK (Fell, J Marc et al., 2021 ; Lee-Young, Robert S et al., 2006).
Pour les plus geek, vous pouvez vous simuler l’activation de l’AMPK sur ce site basé sur les données de (Rothschild, Jeffrey A et al., 2021).
CaMKII
CaMKII est une kinase activé par les flux cytosoliques de Ca2+ (les variations de concentration en ions Ca2+).
L’ion calcium Ca2+ intervient dans la contraction musculaire. Il transite dans le cytoplasme et permet la contraction musculaire en se fixant sur la troponine c, libérant ainsi les sites de fixation des ponts actine-myosine.
Par conséquent, les flux cytosoliques de Ca2+ dépendent du nombre de contractions musculaires effectué. De ce fait, CaMKII est activé à la suite d’efforts de longue durée à cause du nombre cumulé très élevé de contractions musculaire.
De la même façon que l’AMPK, CaMKII semble agir sur la biogenèse mitochondriale en majeure partie par le biais de PGC-1α (Chin ER, 2004).
En plus de la biogenèse mitochondriale, CaMKII semblent être impliquées dans le développement des adaptations conduisant à l’hypertrophie musculaire ainsi que dans la plasticité des fibres musculaires et notamment la transformation des fibres de type II en type I (Coffey and Hawley 2007).
p38-MAPK
p38-MAPK est une kinase activé en partie par la tension mécanique (eg. l’étirement). En effet, la contraction musculaire, en produisant de la force, augmente la tension à l’intérieur de la cellule musculaire et induit un stress mécanique. En conséquence, p38-MAPK est activé lorsque la production de force est élevée (eg. travail en salle de musculation, travail de sprints…).
De plus, p38-MAPK est activé par CaMKII et donc indirectement, par les flux cytosoliques de Ca2+, c’est à dire, le nombres de contractions musculaires effectué. p38-MAPK peut donc aussi être activé par les efforts d’endurances. Ainsi, p38-MAPK peut être activé par des stimulus aussi opposé que les exercices de musculation et les activités d’endurances (Coffey et al., 2006).
p38-MAPK permet la biogenèse mitochondriale, comme l’AMPK et CaMKII, par la voie de PGC-1α (Akimoto, Takayuki et al., 2005 ; Puigserver, P et al., 2001).
Les facteurs et cofacteur de transcription
Les facteurs et cofacteur de transcription sont des protéines qui régulent la copie des gènes en se fixant directement sur l’ADN. Nous allons seulement ici présenter le cofacteur de transcription PGC1α, le régulateur majeur de la biogenèse mitochondriale induite par l’exercice. Notons que, toutes les kinases vues précédemment activent, via différentes voies, PGC1α.
PGC1α augmente la transcription de l’ADN sans s’y lier directement. Il interagit avec des facteurs de transcription, spécifiques à certaines séquences d’ADN, notamment NRF-1, PPARs et Tfam (Lin, Jiandie et al., 2005).
L’activation de NRF-1 et 2 par PGC-1a induit une modification des gènes mitochondriaux.
De plus, en activant NRF-1 et 2, PGC-1α est impliqué dans la régulation de Tfam (Kanki et al., 2004). Tfam joue un rôle majeur dans le génome mitochondrial car il régule la transcription et la réplication de l’ADN mitochondriale conduisant à une augmentation de la biogenèse mitochondriale et du métabolisme oxydatif (Irrcher et al., 2003).
Au delà des adaptations mitochondriales, PGC1α régule aussi une partie des autres adaptations majeures à l’entrainement d’endurance.
Notamment les PPAR ß/8, impliqués dans la régulation du métabolisme lipidique via la régulation de gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras dans la mitochondrie. Ainsi l’activation de PGC-1a puis de PPAR B/8 serait responsable de l’augmentation de la capacité d’oxydation lipidique dans le cadre d’un entraînement en endurance. En bref, PGC-1α régule la biogenèse mitochondriale et les adaptations de l’oxydation des acides gras.
De plus, PGC-1α régulerait aussi la transition entre les types de fibres musculaires (de type II rapides glycolytiques en fibres de type I lentes oxydatives), le métabolisme du glucose (transport du glucose dans les muscles et néoglucogenèse hépatique) (Tiraby, Claire, and Dominique Langin. 2005) et l’angiogenèse (c’est à dire les adaptations vasculaires, comme l’augmentation de la densité capillaire) (Ohno, H. et al., 2012).
Pour toutes ces raisons, PGC-1α, en plus d’être le régulateur majeur de la biogenèse mitochondriale, serait le régulateur majeur des adaptations à l’entraînement d’endurance (figure 1).
Notons que des recherches récentes montrent que PGC-1a ne serait pas le seul régulateur de la biogenèse mitochondriale. Effectivement, le gène p53 serait également un facteur important de transcription du métabolisme énergétique et de la biogenèse mitochondriale (Bartlett et al., 2014).
Figure 1. Le rôle central de PGC-1a dans les adaptations à l’entrainement d’endurance
Conclusion
En conclusion, le stimulus de l’activité physique induira des modifications métaboliques, celles-ci activeront des « premiers messagers », les kinases, spécifiques à chaque stimulus. Ensuite, les « premiers messagers » stimuleront des « seconds messagers », comme PGC -1α, qui activeront à leurs tour les protéines mitochondriales (figure 1).
Cette cascade se produit d’une manière temporelle. C’est à dire que l’activation des kinases et la régulation pré-transcriptionnelle se produit pendant l’exercice et la récupération, la transcription se réalise par la suite.
Le volume d’entraînement sera un stimulus pour la densité mitochondriale (ce qu’on peut traduire par une augmentation de la masse de mitochondrie). L’intensité de l’entraînement sera un stimulus pour la fonction mitochondriale (ce qu’on peut traduire part de meilleures capacités de respiration mitochondriale et d’utilisation de l’énergie pour la transformation en ATP) (Bishop, David J et al., 2014). C’est donc l’alliance des différents entrainements qui permettra de développer de manière optimale les capacités oxydatives musculaire d’un athlète.
Enfin, notons que la fonction mitochondriale n’est pas le seul élément déterminant dans l’amélioration de la capacité oxydative musculaire, celle-ci peut aussi s’améliorer par d’autres adaptations, comme par exemple, l’augmentation de la densité capillaire.
Cet article avait pour but de vous introduire aux mécanismes très complexe de la biogenèse mitochondriale. Ces mécanismes sont en réalité plus complexes que ce qui présenté dans cet article et il reste encore probablement beaucoup de mécanismes à élucider. Le fonctionnement de l’être humain est complexe et loin d’être encore parfaitement compris.
Bibliographie
Bishop DJ, Granata C, Eynon N. Can we optimise the exercise training prescription to maximise improvements in mitochondria function and content? Biochim Biophys Acta. 2014 Apr;1840(4):1266-75. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.10.012. Epub 2013 Oct 12. PMID: 24128929.
Coffey VG, Zhong Z, Shield A, et al (2006) Early signaling responses to divergent exercise stimuli in skeletal muscle from well-trained humans. The FASEB Journal 20:190–192. doi: 10.1096/fj.05-4809fje
Fell, J Marc et al. “Carbohydrate improves exercise capacity but does not affect subcellular lipid droplet morphology, AMPK and p53 signalling in human skeletal muscle.” The Journal of physiology vol. 599,11 (2021): 2823-2849. doi:10.1113/JP281127
Hardie, D Grahame. “Sensing of energy and nutrients by AMP-activated protein kinase.” The American journal of clinical nutrition vol. 93,4 (2011): 891S-6. doi:10.3945/ajcn.110.001925
Jeukendrup (2004) Carbohydrate intake during exercise and performance. Nutrition 20:669–677. doi: 10.1016/j.nut.2004.04.017
Jorgensen SB, Treebak JT, Viollet B, et al (2007) Role of AMPKalpha2 in basal, training-,and AICAR-induced GLUT4, hexokinase II, and mitochondrial protein expression in mouse muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 292:E331–9. doi: 10.1152/ajpendo.00243.2006
Jorgensen SB, Wojtaszewski JFP, Viollet B, et al (2005) Effects of alpha-AMPK knockout on exercise-induced gene activation in mouse skeletal muscle. FASEB J 19:1146–1148. doi: 10.1096/fj.04-3144fje
Lantier L, Fentz J, Mounier R, et al (2014) AMPK controls exercise endurance, mitochondrial oxidative capacity, and skeletal muscle integrity. The FASEB Journal 28:3211–3224. doi:10.1096/fj.14-250449
Röckl KSC, Hirshman MF, Brandauer J, et al (2007) Skeletal muscle adaptation to exercise training: AMP-activated protein kinase mediates muscle fiber type shift. Diabetes 56:2062–2069. doi: 10.2337/db07-0255
Très intéressant, merci. Y’aura-t-il d’après vous une différence entre par exemple, 1x2h et 2x1h à basse intensité au niveau des cascades adaptatives et in fine des adaptations mitochondriales?
Selon ma compréhension, 1x2h aura plus d’impact sur la biogenèse mitochondriale que 2x1h. En 2h on épuise plus de glycogène notamment, facteur d’activation d’AMPK.
Ping : Comment évaluer les capacités mitochondriales ? - Cyclisme Performance
La kinase qui nous intéresse le plus pour les sports d’endurance et celle sur laquelle on a le plus d’accès (pour la stimuler) c’est AMPK ?
Est ce que tu fais un lien entre la phosphatine organique qui empêche le largage du calcium et la CaMKII ?
Oui AMPK est centrale dans les adaptations aux exercices d’endurances.
Phosphatine organique ? Tu parles du phosphate inorganique j’imagine ?
Si oui, on peut imaginer qu’il y a un lien avec CaMKII mais j’ai jamais rien lu à ce sujet.